Friday, June 16, 2017

Miksei syövän yksilöllinen hoito toteudu?



Miksei syövän yksilöllinen hoito toteudu?

Jokainen ihminen erilainen. Jokainen kasvain on vielä enemmän erilainen muista kasvaimista sillä kaikissa kasvaimissa on mutaatioita eli muutoksia geeneissä. Mutaatiot erottavat syöpäsolut normaalisoluista. Mutaatioita on usein satoja jokaisessa kasvaimessa, ja ne ovat täysin erilaisia samankin elimen kasvaimissa. Kun kasvaimet vielä sijaitsevat eri ihmisissä, eli huomioidaan sekä ihmisten että kasvaimien väliset erot, on selvää että vaihtelu kasvaimien välillä on huomattavaa, vaikka ne sijaitsisivat samassa elimessä (esim. ”haimasyöpä”).

Jos potilaalla on syöpä joka ei ole leikkauksella parannettavissa, niin lääkevalinnat ovat kuitenkin pitkälle samanlaisia eri potilaille. Toki jonkin verran pyritään huomioimaan potilaan yleistilaa ja perussairauksia, niin ettei potilaan elämää lyhennettäisi liian raskaalla hoidolla. Tämä tehdään kuitenkin turvallisuuden näkökulmasta, ei tehon. Kullekin potilaalla annetaan niin järeä hoito kuin minkä hänen arvioidaan kestävän. Esimerkiksi haimasyövässä valitaan kolmen lääkkeen yhdistelmä jos potilaan kunto on hyvä (raskain hoito), tai kahden lääkkeen yhdistelmä jos kunto on kohtuullinen, tai pelkästään yksi lääke jos kunto on heikko. Hoito valitaan niistä lääkkeistä tai yhdistelmistä jotka ovat käytössä haimasyövässä, välittämättä kasvaimen erityispiirteistä.

Joissakin syöpätyypeissä ollaan hiukan edistyksellisempiä, mutta näitä esimerkkejä on vain muutamia. Vähemmistössä keuhkosyövistä on mutaatioita EGFR tai ALK geeneissä jolloin voidaan valita näihin kohdistettu täsmälääke. Rintasyövässä määritetään hormonireseptorit ja jos niitä on voidaan valita hormonihoidon tai sytostaatin väliltä. Joissakin rintasyövissä on Her2 tekijää jolloin voidaan käyttää tähän kohdistuvaa hoitoa. Osassa melanoomista on BRAF mutaatioita joita kohtaan on olemassa täsmälääke. Suuressa enemmistössä syövistä hoito valitaan kuitenkin pitkälti sillä perusteella että mistä elimestä se on lähtenyt liikkeelle (”mahasyöpä”, ”paksusuolisyöpä”, ”eturauhassyöpä”, ”munasarjasyöpä”).

Syöpien herkkyyttä eri lääkkeille on tutkittu vuosikymmeniä ja asiasta tiedetään paljon. Kaupallisesti on saatavilla useita testejä, joilla kasvaimien lääkeherkkyyttä voidaan mitata. Caris CMI ja OncoDNA Oncodeep ovat joitakin esimerkkejä. Niiden hintakin on kohtuullinen, noin 2000-6000€ testin laajuudesta riippuen. Kummatkin näistä testeistä ovat kaksiosaisia: a) arvioidaan kasvaimen herkkyyttä rutiinilääkkeille (solunsalpaajat, hormonit jne) ja b) etsitään kohteita (mutaatioita) täsmälääkkeille. Kumpikaan osio ei suoraan testaa kasvaimen herkkyyttä millekään lääkkeelle vaan kyseessä on kasvaimen ominaisuuksien molekyylitason analyysi ja siihen perustuva lääkeherkkyyden arvio tieteelliseen kirjallisuuteen perustuen.

Huomioiden että lääkehoidot voivat maksaa moninkertaisesti tämän verran joka kuukausi, kun lasketaan kokonaiskustannukset (henkilökunnan työ, haittavaikutusten hoito jne), kustannuksia ei voida pitää lääkeherkkyyden testaamisen esteenä. Hoitoja jatketaan usein jopa vuosia joten testin hinta on vain murto-osa hoidon hinnasta.

Joissakin maissa vakuutusyhtiöt ovat laskeneet että vaikka humanistiset arvot jätettäisiin huomiotta, on halvempaa antaa tehokasta lääkettä kuin tehotonta lääkettä ja sitten myöhemmin yrityksen ja erehdyksen kautta vasta päätyä tehokkaaseen lääkkeeseen. Ainakin USA:ssa ja Saksassa vakuutusyhtiöt korvaavat mainittuja lääkeherkkyystestejä ja niitä on tehty sadoille tuhansille potilaille.

On monia maita joissa lääkeherkkyystestejä ei käytetä kovinkaan laajasti esimerkiksi julkisen terveydenhuollon piirissä. Syy on se että näistä testeistä ei ole tehty laajoja, tuhansia potilaita käsittäviä (”vaiheen 3”) tutkimuksia. Kuten kirjassani (viite alla) olen kuvannut, kliinisten tutkimusten tekeminen on muuttunut jatkuvasti kalliimmaksi ja käytännössä ainoastaan isoilla lääkeyrityksillä on resurssit tehdä vaiheen 3 tutkimuksia. Tutkimukset eivät ole hyväntekeväisyystoimintaa, vaan niiden kulut laitetaan lääkkeiden hintoihin. Siksi uudet lääkkeet ovat säännönmukaisesti erittäin kalliita. Kliinisten tutkimusten muuttuessa yhä kalliimmiksi, lääkkeiden hinnat jatkavat nousuaan.

Lääkeherkkyystestien markkinoijat eivät ole katsoneet mahdolliseksi hinnoitella testiään niin että sillä voitaisiin kattaa tuhansien potilaiden tutkimukset. Pienempiä ”vaiheen 2” tutkimuksia on toki tehty paljon mutta näistä kertyvä näytön aste ei ole yhtä vakuuttavaa kuin vaiheen 3 tutkimuksista kertyvä evidenssi, eivätkä vaiheen 2 tutkimukset yleensä pysty muokkaamaan hoitokäytäntöjä. Tähän vedoten monet syöpälääkärit eivät käytä näitä testejä eivätkä välttämättä edes usko testin tuloksia vaikka testi olisikin tehty.

Ovatko nämä testit luotettavia? On selvää ettei niitä voi pitää tieteellisesti todistettuina vaiheen 3 tutkimusten puuttuessa. Käytännön lääkärin mielipiteeni on se että ne antavat valistuneemman arvauksen kunkin kasvaimen lääkeherkkyydestä kuin ”side silmillä" -menetelmä, eli tavanomainen tapa valita lääke kasvaimen lähtöelimen perusteella välittämättä kasvaimen ominaispiirteistä. Testien kyky ennustaa lääkeherkkyyttä ei ole läheskään 100% sillä mitatut asiat antavat vain todennäköisyyksiä. Testin tulos voi olla vaikka että kasvain on ”luultavasti herkkä lääkkeelle X”, mutta mitään takeita testi ei anna.

Tärkeä syy testien epätäydelliseen ennustearvoon on se että kasvaimet ovat monimuotoisia. Jos potilaalla on kymmeniä tai satoja etäpesäkkeitä, ne voivat edustaa useita eri ”klooneja”, vaikka kaikki alkoikin aikanaan yhdestä solusta (tästä lisää kirjassani). Kloonien lääkeherkkyys ja mutaatioprofiili voivat olla erilaisia. Testi voi kertoa ainoastaan siitä kudoksesta joka oli käytettävissä testiin. Tämä kudos ei tietenkään voi olla identtinen etäpesäkkeiden kanssa sillä edellä mainittu oli poistettu testiä varten ja jälkimmäiset ovat edelleen potilaassa.

Usein testiä varten käytettävissä on näyte patologian arkistosta, joka voi olla useammankin vuoden takaa, esimerkiksi syöpäleikkauksesta joka tehtiin tilanteessa jolloin luultiin että kasvain oli paikallinen. Optimaalisesti lääkeherkkyysanalyysi tehtäisiin tuoreesta näytteestä juuri siinä kliinisessä tilanteessa joka edeltää testin perusteella tehtävää hoitopäätöstä. Jos välissä käytetään jotakin hoitoa, se voi aiheuttaa taas muutoksia lääkeherkkyydessä jolloin testin luotettavuus kärsii.

Jos potilaalla on etäpesäkkeitä, ne voivat olla erilaisia toisistaan, mutta samassakin kasvaimessa on erilaisia alueita. Testi kuitenkin kertoo vain siitä kudoksesta joka sattui neulanäytteen kohteeksi. Käytännössä on yleensä parhaimmillaankin mahdollista tehdä vain yksi testi. Iso osa etäpesäkkeistä on valitettavasti sellaisia joista on vaikea saada edustavaa neulanäytettä. Esimerkiksi keuhko-, aivo- ja luustopesäkkeiden näytteenotto on haastavaa. 

Testien b-osion suhteen (täsmälääkkeiden kohteet) heikkous on se että täsmälääkkeet eivät ylipäänsäkään ole lunastaneet niille 1990-luvulla asetettuja (ylisuuria) toiveita. Yksi syy tähän on mainittu kasvaimien monimuotoisuus. Eli vaikka ”lääkittävä mutaatio” löytyisi, täsmälääke ei välttämättä anna mitään kliinistä tehoa.

Yhteenvetona, yksilöllisen syöpälääkehoidon suurin este on se että kasvaimet ja etäpesäkkeet ovat monimuotoisia, sisältäen erilaisia alueita, eikä yhden lääkeherkkyystestin tekeminen anna kattavaa kokonaiskuvaa levinneestä taudista. Kuitenkin testin tulos antaa jotakin tieteellisesti perusteltua informaatiota kasvaimesta ja sen lääkeherkkyydestä, ja ”lääkittävistä mutaatioista”.

Jokainen voi itse miettiä kumpi on parempi tapa valita lääkehoito: ”side silmillä” -menetelmä jolloin lääke valitaan kasvaimen lähtöelimen perusteella, vai se että pyritään testaamaan kasvaimen yksilöllistä lääkeherkkyyttä hyväksyen ja huomioiden testin epävarmuustekijät. Itse uskon että 10 vuoden kuluessa kasvaimien yksilöllinen testaaminen tulee rutiiniksi, ja käytännössä toimitaan niin että aina ennen hoidon vaihdosta tehdään uusi testi tilanteen päivittämiseksi.

Lupaava lähestymistapa on ”liukoinen biopsia” jolloin syöpäsoluja tai niiden perintöainesta kerätään verestä, jolloin ei tarvita kudosnäytettä. Tämä teknologia on kuitenkin vasta alkutekijöissään, eikä tiedetä ovatko verestä löytyvät syöpäsolut edustava otos kasvaimesta ja sen etäpesäkkeistä. Saatavilla on kuitenkin jo kaupallisia testejä jotka mahdollistavat liukoisen biopsian tekeminen. Liukoisen biopsian etu on helppo toistettavuus jolloin testiä voidaan käyttää myös hoidon tehon mittaamiseen.

Kokonaan ratkaisematta on lääkkeiden korvattavuus tilanteessa jossa hoitoa haluttaisiin antaa kasvaimen yksilöllisten piirteiden perusteella, välittämättä lähtöelimestä. Suomessa ei ole yhtään esimerkkiä lääkkeestä jolla olisi KELA korvattavuus saatavissa sillä perusteella että kasvaimesta löytyy lääkkeen kohde. Korvattavuuden edellytyksenä on aina että kasvain on lähtöisin tietystä määritetystä elimestä.  Harvinaisia syöpiä sairastavat potilaat ovat huomattavan epätasa-arvoisessa tilanteessa sillä heidän kasvaimistaan voi löytyä lääkkeiden kohteita mutta jos lääkehyväksyntä on jonkin toisen elimen kasvaimelle, ei KELA korvausta saa.

Yksilölliseen syövän hoitoon on valitettavan pitkä matka näistä käytännön ongelmista johtuen. Yksittäisillä potilailla lääkeherkkyysmäärityksiä tehdään nykyään Suomessakin. Niiden laajamittaisempi käyttöönotto edellyttäisi vaiheen 3 tutkimusten tekemistä, ja joitakin onkin meneillään. Mainittujen taloudellisten haasteiden lisäksi tutkimusten tekemistä vaikeuttaa juuri se syy minkä vuoksi niitä pitäisi tehdä; kun jokainen kasvain on yksilö, on vaikeaa ryhmitellä niitä niin että tutkimusasetelma olisi edustava. Tutkimukset voivat jäädä negatiivisiksi myös siksi että kontrolliryhmänkin potilaita hoidetaan ja ”side silmillä” -menetelmälläkin voi lopulta löytyä tehokas lääke yrityksen ja erehdyksen kautta.

Akseli Hemminki
Syöpätautien professori, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri

Hemminki A: Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php

1 comment:

  1. Kiitos mielenkiintoisesta kirjoituksesta.

    Kommentoin aihetta amatöörinä ja lähinnä aivosyövän osalta. Aihepiiri on tullut tutuksi läheisen sairastumisen vuoksi.

    Kasvaimen geenien määritys on tärkeää jo diagnosoinnin takia. Esimerkiksi WHO on 2016 päivittänyt glioomien määritelmät ja luokittelu tehdään nyt osin mm. IDH1-mutaation perusteella (https://braintumor.org/wp-content/assets/WHO-Central-Nervous-System-Tumor-Classification.pdf).
    Gliooman tapauksessa yleisimmillä mutaatioilla (mm.IDH1, 1p19q-kodeleetio, MGMT) on vaikutusta hoitosuosituksiin, näin vältytään antamasta turhaan hoitoa josta potilas ei välttämättä hyödy kuin marginaalisesti mutta kärsii kuitenkin sivuvaikutukset (http://www.esmo.org/Guidelines/Neuro-Oncology/High-Grade-Malignant-Glioma).

    Toki Suomessakin tehdään joitain analyysejä kasvaimesta, esim. edellä mainittu IDH1, mutta käytetty menetelmä voi antaa tulokseksi väärän negatiivisen. Syy on siinä että IDH1 tutkitaan perinteisesti menetelmällä, joka on tunnistaa IDH1-R132H-mutaation, mutta ei esimerkiksi IDH1-R132G-mutaatiota. MGMT-geeniä ei käsittääkseni oletusarvoisesti tutkita, vaikka sen merkitys aivosyövän kohdalla olisi merkittävä. MGMT kertoo herkkyydestä alkyloiville sytostaateille (mm. ensilinjan hoitona annettava temozolomidi ja myöhemmässä vaiheessa tarjottava lomustiini).
    Toki on myönnettävä että lääkevaihtoehdot ovat vähissä, joten ehkä ajatus on että parempi kokeilla jotain kuin jättää potilas ilman hoitoa. Mutta kyllä tässäkin mennään enemmän side silmillä ja toivotaan parasta.

    Aivosyövän tekee haastavaksi myös veri-aivoeste, joka estää tehokkaasti osalta lääkkeistä pääsyn kasvaimeen. Toki korkeamman asteen aivosyövissä veri-aivoeste on käsittääkseni jonkin verran häiriintynyt joka saattaa muuttaa tilannetta.

    Täsmälääkkeiden osalta näen haasteena sen että ne harvoin ovat tehokkaita yksinään. Jonkinlainen sopiva kombinaatio toisen lääkkeen kanssa voisi toimia, mutta ongelmaksi saattaa muodostua potilaalle aiheutuvat sivuvaikutukset. Lisäksi lääkkeiden sopiva annostus kombinaatiotapauksessa on todennäköisesti eri kuin monoterapiana. Eri lääkeyhdistelmien tutkiminen on toivottaman hidasta ja kallista eikä ehkä lääkeyhtiöiden intresseissä, joten hoitavan lääkärin lienee melko vaikeata poiketa standardiannostuksesta tai yhdistelmästä.

    Alla linkki esimerkkinä aiheesta, jossa palbociclib-lääke toimi medulloblastooman hoidossa, mutta hoidon loputtua kasvain todennäköisesti uusii. "It means that palbociclib, or drugs like it, could be used against medulloblastoma in combination with other drugs to treat resistant cells."
    (https://www.uq.edu.au/news/article/2017/08/potential-treatment-brain-cancer-drug-shrinks-tumours).

    Lääkkeet ja hoidot kehittyvät jatkuvasti, toivottavasti myös hoitosuositukset (meillä ja maailmalla) päivittyvät vastaavasti.
    Varsinkin huonon ennusteen syövissä tarvitaan uusia ajatuksia ja hoitomenetelmiä.

    ReplyDelete