Thursday, September 1, 2016

Syövän immunoterapian läpimurto


Syövän immunoterapian läpimurto

Immunoterapia on ollut lähes hyödyntämätön lähestymistapa syövän hoidossa. Viime vuosina on saatu niin selviä esimerkkejä sen toimivuudesta, että vuonna 2016 jokainen syöpää hoitava lääkäri uskoo valkosolujen kykyyn tappaa syöpäsoluja. Isoimmat edistysaskeleet ovat vielä edessäpäin, sillä toistaiseksi varsin pieni osa hoidetuista potilaista hyötyy. Hoidoista voi tulla myös haittoja, ja uusien lääkkeiden hinta uhkaa romahduttaa terveydenhuoltojärjestelmämme.

Pieni vähemmistö syöpää hoitavista lääkäreistä on 1800-luvun lopulta lähtien ajatellut että elimistön omia puolustusjärjestelmiä voitaisiin hyödyntää syövän hoidossa. William B. Coley on immunoterapian tunnetuin pioneeri, kirurgi, joka toiminnan miehenä myös ryhtyi pohdinnoista tekoihin ja alkoi hoitaa syöpäpotilaita immunologisin keinoin. Immunologian ymmärtämys oli 1890-luvulla varsin vajavaista, ja ainoa tiedossa oleva keino aktivoida immuunijärjestelmää oli bakteerit.

Coley tartutti erilaisia bakteereita syöpäpotilaisiin ja osalla kasvaimet pienenivätkin, muutama ilmeisesti jopa parani. Osa kuitenkin kuoli bakteeritulehduksiin. Lannistumatta Coley pyrki eristämään bakteereista sen osan joka antoi hyödyn, poistaen sen joka aiheutti haitan. ”Coleyn toksiini” vaikuttikin osaavissa käsissä lupaavalta mutta sen käyttö ei ollut yksinkertaista. Tarinan yksityiskohdat on kerrottu kirjassani (viite alla).

Kokeiluista lääkkeeksi

Coleyn kokeista meni 80 vuotta ennen kuin ensimmäinen immunoterapian alan lääke tuli rutiinikäyttöön. Kyseessä oli edelleen bakteeri, Bacillus Calmette Guerin, joka oli alun perin kehitetty tuberkuloosirokotteeksi, mutta siitä todettiin olevan tehoa myös esimerkiksi virtsarakon syövän hoitona. BCG on kuitenkin aika heikkotehoinen minkä vuoksi sen rutiinikäyttö ei ole laajentunut paikallisesta rakkosyövästä muihin kasvaimiin.

Ensimmäiset biolääketieteelliseen tutkimukseen perustuvat immunoterapialääkkeet saatiin käyttöön 2011, jolloin USA:ssa ja EU:ssa hyväksyttiin peräti kaksi eri valmistetta, sipuleucel-T  ja ipilimumabi. Edellä mainittu on soluterapian alan valmiste. Rokotteeksi se on melko kehittynyt mutta soluterapiaksi varsin alkeellinen, enemmän prototyyppi kuin hiottu tuote. Se oli kuitenkin erittäin turvallinen ja aika tehokaskin, mutta sen omistava lääkeyritys meni konkurssiin ennen kuin lääkkeestä tuli tarpeeksi kannattava.

Molekyylibiologian kontribuutio

Molekyylibiologia murtautui immunoterapiaan isolla tavalla ipilimumabin myötä. Lääke perustuu vuosikymmeniä kestäneeseen syvälliseen perustutkimukseen immuunireaktioiden säätelyn alalla. Tiettyjen ”käsijarrujen” estäminen antaa yllättävän hyvän tehon sellaisissa kasvaimissa, joissa oli jo aktiivisia valkosoluja. Vaikka vähemmistö potilaista hyötyy, ovat tämäntyyppiset lääkkeet innostaneet niin potilaita, lääkäreitä kuin lääketehtaitakin, sillä hyödyt ovat olleet pitkäkestoisia. On alettu puhumaan jopa parantumisista. Ipilimumabin lisäksi ryhmän lääkkeitä on hyväksytty melanooman hoitoon kaksi muutakin vuonna 2015, ja lisää on tulossa. Vuonna 2016 käyttöaiheet ovat laajentuneet jo keuhkosyöpään ja munuaissyöpään mutta tämä on vasta alkua.

Solusiirrot syövän hoidossa

Ehkä tehokkaimpia immunoterapian alan hoitoja ovat soluhoidot. Näistä klassisin, tuumoria infiltroivien lymfosyyttien (TIL) käyttö, on ollut rutiinia muutamissa maailman huippukeskuksissa parin vuosikymmenen ajan. Nämä hoidot eivät ole lääkkeitä, mikä on hidastanut niiden laajempaa käyttöön ottoa. Kun ei ole ollut markkinointitaitoista sponsoria, ei hoitomuoto ole pärjännyt kilpailussa perinteisiä lääkkeitä vastaan. Soluhoitojen kehittyneemmissä muodoissa soluja muokataan geeniterapian keinoin, jolloin voidaan teoriassa hoitaa melkein mitä tahansa kasvainta (CAR-T ja TCR hoidot). Nämä toimivat kuitenkin toistaiseksi vain tietyissä veren syövissä joissa hoidon teho voivat olla todella dramaattisia.

Ympyrä sulkeutuu

Coleyn avaama ympyrä sulkeutui 2015, kun ensimmäinen mikrobista rationaalisesti muokattu lääke hyväksyttiin syövän hoitoon. T-Vec on herpes-virus, jota on muutettu niin että se jakaantuu ainoastaan syöpäsoluissa ne tappaen, ja se on lisäksi aseistettu immuunijärjestelmää aktivoivalla molekyylillä. T-Vec on ensimmäinen onkolyyttisen immunoterapian alan valmiste, mutta ei viimeinen. Sytostaattien kehitys ponnahti käyntiin taistelukaasuista 2. maailmansodan aikana, mutta niitä kehitettiin sittemmin satoja erilaisia (tarina kerrottu kirjassani). Aivan samoin tullaan näkemään kymmeniä onkolyyttisiä viruksia syöpälääkkeinä.

Immunoterapia ei tule kokonaan korvaamaan muita hoitomuotoja. Jatkossakin tarvitaan niin kirurgiaa, sädehoitoa, hormonaalisia hoitoja kuin sytostaattejakin. Etäpesäkkeitä lähettäneet kasvaimet ovat vaikeita vastuksia joten kaikki keinot tarvitaan käyttöön. Immunoterapian alan valmisteet ovat kuitenkin enemmän kuin tervetulleita lisäyksiä arsenaaliin, sillä ne ovat usein hyvin siedettyjä, ja ne näyttävät pystyvän parantamaan osan potilaista joille ei ollut aiemmin tarjolla tehokasta hoitoa.

Akseli Hemminki

Syöpätautien erikoislääkäri, professori, tutkija, yrittäjä



Hemminki A: Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php

Sunday, May 15, 2016

Crossing the Valley of Death with Advanced Therapy




Crossing the Valley of Death with Advanced Therapy.

Is there hope for patients with advanced cancer?

Yes there is.

Yet, experimental treatments raise controversy. Although it seems obvious that new technologies are needed to supplement existing ones to help patients with currently incurable cancer, the Valley of Death, the gap between the laboratory and clinic, claims most projects. Unfortunately, crossing the Valley is not getting easier. Instead, it is more and more difficult every year to convert promising medical technologies into clinical trials. The one constant in biomedicine seems to be that regulation can only increase, leading to continuous increase in costs.

Experimental cancer therapy can mean many things, but usually it refers to a technology whose safety and efficacy has (not yet) been proven in rigorous clinical trials. Sometimes the situation can be that the drug has been used for some other patient population. Some drugs or treatment approaches never found a sponsor and thus there was no money for clinical trials, which cost millions. In fact, the current average cost of developing a new cancer drug has been calculated to be about 5 billion USD. The continuous increase in development costs is reflected in the price of drugs which have skyrocketed.

There are two basic approaches that can be employed in experimental therapy. When experimental therapy is administered according to a rigid protocol defined in advance the approach is called a clinical trial. There is always a chance of therapeutic benefit in clinical trials, because otherwise the trial would not be acceptable ethically. However, in fact the primary goal of a trial is to increase scientific information while patient benefit is a secondary goal. Clinical trials are the main mechanism by which clinical medicine improves and thus they are of critical importance for humankind including future patients and their close ones.

Experimental therapy can also be given in an individually tailored manner without a strict protocol, and in this scenario the only purpose is to try to help the patient. In fact, the aim of the intervention separates clinical trials from experimental treatment most clearly; is the primary goal to increase scientific knowledge or to help an individual?

Experimental therapy is based on science and it should be distinguished from “alternative therapy” which means therapy not based on science.

It can be easily be overlooked that most “routine” treatment is also experimental on the patient level. For example, if there is a “treatment A“, which is based on rigorous scientific evidence, it usually means that hundreds or thousands of patients were treated in clinical trials in comparison to “treatment B”. Perhaps A was effective in 60% and B in 45%. Thus A became the “standard therapy” used for all patients, even though 40% did not benefit from it, and in fact some patients who received A without effect might have benefited from B.

In the case of metastatic cancer, the most depressing aspect of routine therapy is not the fact that it may have low efficacy, or that it can cause severe side effects. Instead, the worst part is that it is well known what it can do at its best. With several exceptions, including many blood cancers, a proportion of pediatric cancers and certain rare adult solid tumors, cancer which has spread beyond local areas cannot be cured with routine treatments. This news usually comes as a shock to patients and their relatives.

Is there any hope?

Yes!

Many new types of treatment are entering clinical practice. As described in my book “Crossing the Valley of Death with Advanced Therapy”, cancer immunotherapy is one of the most promising. After more than 100 years of development many immunotherapeutics have entered late stage clinical testing and a few have already entered routine use. In contrast to most other classes of cancer drugs, immunotherapy appears to have curative potential even in the setting of metastatic cancer. However, currently only a minority of patients benefit and thus much work remains.

Unfortunately, the obstacles in the path of implementing scientific discovery for the benefit of patients continue getting more and more difficult. Nowhere is this more evident than in the story of the Advanced Therapy Access program. Utilizing the EU Advanced Therapy directive, and its “Hospital Exemption”, 290 patients with incurable cancer were treated with oncolytic adenoviruses, a potent form of immunotherapy. Although the treatment program can be considered a clinical success, a new department head of Finnish regulatory agency FIMEA asked the police to investigate if the individualized treatment program was in fact not a clinical trial done without a trial permit.  The book tells the story and also reviews the history of oncology, immunotherapy, gene therapy and oncolytic viruses.

Akseli Hemminki, MD, PhD
professor of oncology, scientist, enterpreneurer

Crossing the Valley of Death with Advanced Therapy. Published by Nomerta, Turku, Finland, 2015. Available at http://www.nomerta.net and several e-book stores globally

Wednesday, April 20, 2016

Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä?


Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä?
Kyllä. FIMEAn mielestä se on kuitenkin rikollista.
Iso osa syöpätapauksista voidaan parantaa. Käytännössä kaikki syövät jotka todetaan paikallisina, eli ennen kuin ne ovat ehtineet lähettää etäpesäkkeitä muihin elimiin, pystytään parantamaan perinteisin keinoin. Kirurgialla, sädehoidolla ja lääkehoidoilla, tai niiden yhdistelmillä. Parantuneiden potilaiden osuus on kasvanut vuosi vuodelta, vuosikymmenestä toiseen, pikku askelin. Hoidotkin ovat kehittyneet, mutta eniten on vaikuttanut se, että ihmiset ovat tietoisia syövästä tautina, ja hakeutuvat hoitoon kun huolestuttavia oireita tai löydöksiä ilmaantuu. Niissä maissa joissa syövän ennuste on paras, lääkärille pääsee melko nopeasti, jos ei julkiselle niin yksityiselle, ja kynnys tarkkoihin kuvantamistutkimuksiin on matala. Pelkillä silmillä ja korvilla ei voi tehdä kunnollista syöpädiagnoosia, vaan tarvitaan röntgenkuvauksia ja koepalan ottamista, ja patologin arvio kasvaimen luonteesta.
Syöpää hoitavat lääkärit ovat taitavia arvioimaan taudin riskiä yksilöllisellä tasolla, ja erityisesti siltä kannalta, että mitä hoitoja tarvitaan kunkin potilaan kohdalla. Joskus riittää kirurgia, aina ei tarvita sitäkään, kun taas joskus tarvitaan lisäksi sädehoitoa tai lääkehoitoa. Jos kuvauksissa todetaan taudin levinneen, voidaan silti hoitaa, mutta hoidon tavoite on eri. Jos tauti ei ole olemassaolevin rutiinihoidoin parannettavissa, hoidon tavoite voi olla elinajan pidentäminen, oireiden vähentäminen, tai mahdollisimman pitkä tautivapaa aika.
Syövän hoidossa on siis paljon iloitsemisen aiheita, ja tilastojen mukaan Suomi on tässä maailman parhaita maita, vaikka terävin kärki onkin ehkä karkaamassa. Entäpä kolikon kääntöpuoli? Jos syöpä ei olekaan paikallinen eikä parantaminen ”rutiinihoidoin” mahdollista? Tilanne on silloin kaikella tavalla haastavampi. Miten lääkäri kommunikoi potilaalle ja omaisille tilanteen? Miten he reagoivat? Mikä otetaan hoidon tavoitteeksi? Kullekin syöpätyypille on olemassa omat rutiinihoitonsa, mutta jos ne eivät ole parantavia, niin jossain vaiheessa ollaan tilanteessa jossa ne on käytetty, ja syöpä etenee. Miten silloin toimitaan; siirrytäänkö oireenmukaiseen hoitoon, jossa hoidetaan taudin etenemisen aiheuttamia oireita eikä pyritä vaikuttamaan taudin etenemiseen, vai tarjotaanko potilaan ja omaisten pohdittavaksi kokeellisia hoitoja? Omasta mielestäni jokaisen syöpäpotilaan oikeus olisi saada harkita myös kokeellisia vaihtoehtoja kun rutiinihoidot on käytetty.
Termi kokeellinen hoito voi tarkoittaa montaa eri asiaa, mutta yleisimmin sillä tarkoitetaan hoitoa, jonka tehokkuudesta ja turvallisuudesta ei ole tieteelliset kriteerit täyttävää tutkimusnäyttöä. Joskus kyse on siitä, ettei hoitoa ole tutkittu juuri sellaisella potilaalla jota haluttaisiin hoitaa, vaan erilaisilla potilailla. Kyseessä voi myös olla uusi lääke tai muu hoito joka ei ole läpikäynyt laajoja tutkimuksia, joko siksi ettei niitä ole vielä ehditty tekemään, ne ovat kesken tai sitten tutkimuksille ei ole löytynyt rahoittajaa.
Kliiniset lääketutkimukset maksavat vähintään miljoonia ja usein satoja miljoonia euroja, ja tutkimukset pitää toistaa kullekin lääkemolekyylille ja potilasryhmälle erikseen. Rahoituksen löytäminen voi olla todella haastavaa, ja valitettavasti kliinisten tutkimusten kustannukset ja viranomaisvaatimukset ovat jatkuvassa nousussa maailmanlaajuisesti. Valtiot tai kunnat eivät maksa kliinisiä tutkimuksia, joten se jää kaupallisille sponsoreille. Lääkkeen myyntilupa edellyttää tutkimuksia useassa eri vaiheessa, ja sponsorin pitää rahoittaa myös ne tutkimukset jotka eivät onnistuneet, ja ne molekyylit jotka eivät lopulta saaneet myyntilupaa. Tutkimuskustannusten kasvu näkyy suoraan lääkkeiden hinnan nousuna.
Kokeellinen hoito perustuu yleensä lääketieteeseen, kun taas ”vaihtoehtoisilla hoidoilla” tarkoitetaan hoitoja jotka eivät perustu lääketieteeseen. Tai osa ehkä perustuu, mutta niiden tehoa ja turvallisuutta ei ole osoitettu lääketieteellisissä tutkimuksissa ihmisillä. Kokeellista hoitoa voidaan antaa joko kliinisissä tutkimuksissa, jotka ovat lääketieteen kehittymisen mekanismi, tai yksilöllisenä hoitokokeiluna, jossa ainoa tavoite on yksittäisen potilaan hyötyminen.
Kokeellista hoitoa voidaan toteuttaa joko tarkan etukäteissuunnitelman eli protokollan mukaisesti, jolloin kyseessä on lääketieteellinen kliininen tutkimus, tai yksittäiselle potilaalle räätälöiden, jolloin kyseessä on hoitokokeilu. Kliiniset tutkimukset tähtäävät ensisijaisesti lääketieteellisen tiedon lisäämiseen, ja toissijaisesti potilaan hyötymiseen, kun taas yksilöllisen hoidon ainoa tavoite on potilaan auttaminen. Koska samoja lääkkeitä tai hoitomuotoja voidaan käyttää sekä tutkimuksessa että hoitokokeilussa, ne erottaa helpoimmin tavoitteesta; onko kyseessä ensisijaisesti tiedon lisääminen vai potilaan hyötyminen.   
Levinneen syövän hoidosta suurin osa on kokeellista potilaan tasolla, vaikka kyseessä olisi ”rutiinihoidot”. ”Tieteelliseen näyttöön” perustuvat hoidot tarkoittavat hoitoja joita on tutkittu laajoissa tutkimuksissa, joissa tyypillisesti hoito A on ollut ”tilastollisesti merkittävästi” parempi kuin hoito B. Esimerkiksi 60% saattoi hyötyä hoidosta A ja 45% hoidosta B. Kuitenkin 40% ei hyötynyt hoidosta A mutta olisi teoriassa voinut hyötyä hoidosta B. Tämä kuvaa sitä miten yksilön tasolla hoito on aina kokeellista vaikka lähestymistapa sinänsä olisi tieteelliseen näyttöön perustuva.
Käytännön syöpälääkärin vastaanotolla toimitaan niin, että aluksi kokeillaan hoitoa A, josta on vahvin tieteellinen näyttö, ja siirrytään hoitoon B jos hoito A ei tehonnut. Yleensä käytettävissä ei ole ”biomarkkeria”, joka kertoisi mikä hoito tehoaa varmimmin. Ja vaikka olisi, ei biomarkkereiden ennustearvo ole 100%, eli lopulta tarkkakin tieteellinen täsmähoito on kokeellista yksittäisen potilaan tasolla.  
Rutiinihoitojen masentavin puoli ei ole se, että ne voivat olla heikkotehoisia, tai että ne voivat aiheuttaa huomattavia haittavaikutuksia, vaan se, että niistä tiedetään mihin ne parhaimmillaan pystyvät. Pois lukien monet veren syövät, jotkut lasten syövät, ja tietyt melko harvinaiset aikuisten kasvaimet, kun syöpä on lähettänyt etäpesäkkeitä lähialueen ulkopuolelle, se ei yleensä ole rutiinihoidoin parannettavissa. Tämä on musertava uutinen useimmille potilaille ja heidän läheisilleen.
Eikö ole mitään toivoa?
On.
Syövän hoitoon on tullut ja on tulossa monia uusia teknologioita, jotka voivat muuttaa tilannetta rutiinihoitojen toivottomuuden suhteen. Kuten kirjassani (”Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä?”) kuvataan, syövän immunoterapia on yksi lupaavimmista. Yli 100 vuoden kehitysvaiheen jälkeen useita lääkkeitä on jo päätynyt loppuvaiheen kliinisiin tutkimuksiin ja muutama on jo läpäissyt tiukan viranomaisseulan ja niitä saa apteekista.
Suomessa on otettu pesäeroa muuhun maailmaan viranomaistoiminnan suhteen. Suomi on tiettävästi maailman ainoa maa, jossa lääkeviranomainen otti kannan, että syövän kokeellinen hoito (hoitokokeilu) saattaa täyttää rikoksen tai rikkeen tunnusmerkit. Vuonna 2012 FIMEAn osastopäällikkö pyysi poliisia tutkimaan ovatko yksilöllisesti annetut onkolyyttiset virushoidot, jotka ovat yksi syövän immunoterapian muoto, tosiasiassa kliininen tutkimus jota tehtiin ilman tutkimuslupaa. Kirjassani  kuvataan prosessi ja sen lopputulos. Kirjassa kerrotaan myös syövän immunoterapian, geeniterapian ja onkolyyttisten virusten historia, ja kuvataan miten tieteellisen edistyksen saaminen potilaiden ulottuville on muuttunut huomattavan vaikeaksi viime aikoina.
Akseli Hemminki
Syöpätautien erikoislääkäri, professori, tutkija, yrittäjä
 
Hemminki A: Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php