Friday, June 16, 2017

Miksei syövän yksilöllinen hoito toteudu?



Miksei syövän yksilöllinen hoito toteudu?

Jokainen ihminen erilainen. Jokainen kasvain on vielä enemmän erilainen muista kasvaimista sillä kaikissa kasvaimissa on mutaatioita eli muutoksia geeneissä. Mutaatiot erottavat syöpäsolut normaalisoluista. Mutaatioita on usein satoja jokaisessa kasvaimessa, ja ne ovat täysin erilaisia samankin elimen kasvaimissa. Kun kasvaimet vielä sijaitsevat eri ihmisissä, eli huomioidaan sekä ihmisten että kasvaimien väliset erot, on selvää että vaihtelu kasvaimien välillä on huomattavaa, vaikka ne sijaitsisivat samassa elimessä (esim. ”haimasyöpä”).

Jos potilaalla on syöpä joka ei ole leikkauksella parannettavissa, niin lääkevalinnat ovat kuitenkin pitkälle samanlaisia eri potilaille. Toki jonkin verran pyritään huomioimaan potilaan yleistilaa ja perussairauksia, niin ettei potilaan elämää lyhennettäisi liian raskaalla hoidolla. Tämä tehdään kuitenkin turvallisuuden näkökulmasta, ei tehon. Kullekin potilaalla annetaan niin järeä hoito kuin minkä hänen arvioidaan kestävän. Esimerkiksi haimasyövässä valitaan kolmen lääkkeen yhdistelmä jos potilaan kunto on hyvä (raskain hoito), tai kahden lääkkeen yhdistelmä jos kunto on kohtuullinen, tai pelkästään yksi lääke jos kunto on heikko. Hoito valitaan niistä lääkkeistä tai yhdistelmistä jotka ovat käytössä haimasyövässä, välittämättä kasvaimen erityispiirteistä.

Joissakin syöpätyypeissä ollaan hiukan edistyksellisempiä, mutta näitä esimerkkejä on vain muutamia. Vähemmistössä keuhkosyövistä on mutaatioita EGFR tai ALK geeneissä jolloin voidaan valita näihin kohdistettu täsmälääke. Rintasyövässä määritetään hormonireseptorit ja jos niitä on voidaan valita hormonihoidon tai sytostaatin väliltä. Joissakin rintasyövissä on Her2 tekijää jolloin voidaan käyttää tähän kohdistuvaa hoitoa. Osassa melanoomista on BRAF mutaatioita joita kohtaan on olemassa täsmälääke. Suuressa enemmistössä syövistä hoito valitaan kuitenkin pitkälti sillä perusteella että mistä elimestä se on lähtenyt liikkeelle (”mahasyöpä”, ”paksusuolisyöpä”, ”eturauhassyöpä”, ”munasarjasyöpä”).

Syöpien herkkyyttä eri lääkkeille on tutkittu vuosikymmeniä ja asiasta tiedetään paljon. Kaupallisesti on saatavilla useita testejä, joilla kasvaimien lääkeherkkyyttä voidaan mitata. Caris CMI ja OncoDNA Oncodeep ovat joitakin esimerkkejä. Niiden hintakin on kohtuullinen, noin 2000-6000€ testin laajuudesta riippuen. Kummatkin näistä testeistä ovat kaksiosaisia: a) arvioidaan kasvaimen herkkyyttä rutiinilääkkeille (solunsalpaajat, hormonit jne) ja b) etsitään kohteita (mutaatioita) täsmälääkkeille. Kumpikaan osio ei suoraan testaa kasvaimen herkkyyttä millekään lääkkeelle vaan kyseessä on kasvaimen ominaisuuksien molekyylitason analyysi ja siihen perustuva lääkeherkkyyden arvio tieteelliseen kirjallisuuteen perustuen.

Huomioiden että lääkehoidot voivat maksaa moninkertaisesti tämän verran joka kuukausi, kun lasketaan kokonaiskustannukset (henkilökunnan työ, haittavaikutusten hoito jne), kustannuksia ei voida pitää lääkeherkkyyden testaamisen esteenä. Hoitoja jatketaan usein jopa vuosia joten testin hinta on vain murto-osa hoidon hinnasta.

Joissakin maissa vakuutusyhtiöt ovat laskeneet että vaikka humanistiset arvot jätettäisiin huomiotta, on halvempaa antaa tehokasta lääkettä kuin tehotonta lääkettä ja sitten myöhemmin yrityksen ja erehdyksen kautta vasta päätyä tehokkaaseen lääkkeeseen. Ainakin USA:ssa ja Saksassa vakuutusyhtiöt korvaavat mainittuja lääkeherkkyystestejä ja niitä on tehty sadoille tuhansille potilaille.

On monia maita joissa lääkeherkkyystestejä ei käytetä kovinkaan laajasti esimerkiksi julkisen terveydenhuollon piirissä. Syy on se että näistä testeistä ei ole tehty laajoja, tuhansia potilaita käsittäviä (”vaiheen 3”) tutkimuksia. Kuten kirjassani (viite alla) olen kuvannut, kliinisten tutkimusten tekeminen on muuttunut jatkuvasti kalliimmaksi ja käytännössä ainoastaan isoilla lääkeyrityksillä on resurssit tehdä vaiheen 3 tutkimuksia. Tutkimukset eivät ole hyväntekeväisyystoimintaa, vaan niiden kulut laitetaan lääkkeiden hintoihin. Siksi uudet lääkkeet ovat säännönmukaisesti erittäin kalliita. Kliinisten tutkimusten muuttuessa yhä kalliimmiksi, lääkkeiden hinnat jatkavat nousuaan.

Lääkeherkkyystestien markkinoijat eivät ole katsoneet mahdolliseksi hinnoitella testiään niin että sillä voitaisiin kattaa tuhansien potilaiden tutkimukset. Pienempiä ”vaiheen 2” tutkimuksia on toki tehty paljon mutta näistä kertyvä näytön aste ei ole yhtä vakuuttavaa kuin vaiheen 3 tutkimuksista kertyvä evidenssi, eivätkä vaiheen 2 tutkimukset yleensä pysty muokkaamaan hoitokäytäntöjä. Tähän vedoten monet syöpälääkärit eivät käytä näitä testejä eivätkä välttämättä edes usko testin tuloksia vaikka testi olisikin tehty.

Ovatko nämä testit luotettavia? On selvää ettei niitä voi pitää tieteellisesti todistettuina vaiheen 3 tutkimusten puuttuessa. Käytännön lääkärin mielipiteeni on se että ne antavat valistuneemman arvauksen kunkin kasvaimen lääkeherkkyydestä kuin ”side silmillä" -menetelmä, eli tavanomainen tapa valita lääke kasvaimen lähtöelimen perusteella välittämättä kasvaimen ominaispiirteistä. Testien kyky ennustaa lääkeherkkyyttä ei ole läheskään 100% sillä mitatut asiat antavat vain todennäköisyyksiä. Testin tulos voi olla vaikka että kasvain on ”luultavasti herkkä lääkkeelle X”, mutta mitään takeita testi ei anna.

Tärkeä syy testien epätäydelliseen ennustearvoon on se että kasvaimet ovat monimuotoisia. Jos potilaalla on kymmeniä tai satoja etäpesäkkeitä, ne voivat edustaa useita eri ”klooneja”, vaikka kaikki alkoikin aikanaan yhdestä solusta (tästä lisää kirjassani). Kloonien lääkeherkkyys ja mutaatioprofiili voivat olla erilaisia. Testi voi kertoa ainoastaan siitä kudoksesta joka oli käytettävissä testiin. Tämä kudos ei tietenkään voi olla identtinen etäpesäkkeiden kanssa sillä edellä mainittu oli poistettu testiä varten ja jälkimmäiset ovat edelleen potilaassa.

Usein testiä varten käytettävissä on näyte patologian arkistosta, joka voi olla useammankin vuoden takaa, esimerkiksi syöpäleikkauksesta joka tehtiin tilanteessa jolloin luultiin että kasvain oli paikallinen. Optimaalisesti lääkeherkkyysanalyysi tehtäisiin tuoreesta näytteestä juuri siinä kliinisessä tilanteessa joka edeltää testin perusteella tehtävää hoitopäätöstä. Jos välissä käytetään jotakin hoitoa, se voi aiheuttaa taas muutoksia lääkeherkkyydessä jolloin testin luotettavuus kärsii.

Jos potilaalla on etäpesäkkeitä, ne voivat olla erilaisia toisistaan, mutta samassakin kasvaimessa on erilaisia alueita. Testi kuitenkin kertoo vain siitä kudoksesta joka sattui neulanäytteen kohteeksi. Käytännössä on yleensä parhaimmillaankin mahdollista tehdä vain yksi testi. Iso osa etäpesäkkeistä on valitettavasti sellaisia joista on vaikea saada edustavaa neulanäytettä. Esimerkiksi keuhko-, aivo- ja luustopesäkkeiden näytteenotto on haastavaa. 

Testien b-osion suhteen (täsmälääkkeiden kohteet) heikkous on se että täsmälääkkeet eivät ylipäänsäkään ole lunastaneet niille 1990-luvulla asetettuja (ylisuuria) toiveita. Yksi syy tähän on mainittu kasvaimien monimuotoisuus. Eli vaikka ”lääkittävä mutaatio” löytyisi, täsmälääke ei välttämättä anna mitään kliinistä tehoa.

Yhteenvetona, yksilöllisen syöpälääkehoidon suurin este on se että kasvaimet ja etäpesäkkeet ovat monimuotoisia, sisältäen erilaisia alueita, eikä yhden lääkeherkkyystestin tekeminen anna kattavaa kokonaiskuvaa levinneestä taudista. Kuitenkin testin tulos antaa jotakin tieteellisesti perusteltua informaatiota kasvaimesta ja sen lääkeherkkyydestä, ja ”lääkittävistä mutaatioista”.

Jokainen voi itse miettiä kumpi on parempi tapa valita lääkehoito: ”side silmillä” -menetelmä jolloin lääke valitaan kasvaimen lähtöelimen perusteella, vai se että pyritään testaamaan kasvaimen yksilöllistä lääkeherkkyyttä hyväksyen ja huomioiden testin epävarmuustekijät. Itse uskon että 10 vuoden kuluessa kasvaimien yksilöllinen testaaminen tulee rutiiniksi, ja käytännössä toimitaan niin että aina ennen hoidon vaihdosta tehdään uusi testi tilanteen päivittämiseksi.

Lupaava lähestymistapa on ”liukoinen biopsia” jolloin syöpäsoluja tai niiden perintöainesta kerätään verestä, jolloin ei tarvita kudosnäytettä. Tämä teknologia on kuitenkin vasta alkutekijöissään, eikä tiedetä ovatko verestä löytyvät syöpäsolut edustava otos kasvaimesta ja sen etäpesäkkeistä. Saatavilla on kuitenkin jo kaupallisia testejä jotka mahdollistavat liukoisen biopsian tekeminen. Liukoisen biopsian etu on helppo toistettavuus jolloin testiä voidaan käyttää myös hoidon tehon mittaamiseen.

Kokonaan ratkaisematta on lääkkeiden korvattavuus tilanteessa jossa hoitoa haluttaisiin antaa kasvaimen yksilöllisten piirteiden perusteella, välittämättä lähtöelimestä. Suomessa ei ole yhtään esimerkkiä lääkkeestä jolla olisi KELA korvattavuus saatavissa sillä perusteella että kasvaimesta löytyy lääkkeen kohde. Korvattavuuden edellytyksenä on aina että kasvain on lähtöisin tietystä määritetystä elimestä.  Harvinaisia syöpiä sairastavat potilaat ovat huomattavan epätasa-arvoisessa tilanteessa sillä heidän kasvaimistaan voi löytyä lääkkeiden kohteita mutta jos lääkehyväksyntä on jonkin toisen elimen kasvaimelle, ei KELA korvausta saa.

Yksilölliseen syövän hoitoon on valitettavan pitkä matka näistä käytännön ongelmista johtuen. Yksittäisillä potilailla lääkeherkkyysmäärityksiä tehdään nykyään Suomessakin. Niiden laajamittaisempi käyttöönotto edellyttäisi vaiheen 3 tutkimusten tekemistä, ja joitakin onkin meneillään. Mainittujen taloudellisten haasteiden lisäksi tutkimusten tekemistä vaikeuttaa juuri se syy minkä vuoksi niitä pitäisi tehdä; kun jokainen kasvain on yksilö, on vaikeaa ryhmitellä niitä niin että tutkimusasetelma olisi edustava. Tutkimukset voivat jäädä negatiivisiksi myös siksi että kontrolliryhmänkin potilaita hoidetaan ja ”side silmillä” -menetelmälläkin voi lopulta löytyä tehokas lääke yrityksen ja erehdyksen kautta.

Akseli Hemminki
Syöpätautien professori, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri

Hemminki A: Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php

Friday, February 3, 2017

Will checkpoint inhibitors cure cancer?


Will checkpoint inhibitors cure cancer?



Checkpoint inhibitors such as pembrolizumab, nivolumab and ipilimumab have generated tremendous excitement in the field of oncology. Although there are many older tumor immunotherapy approaches that also work and have resulted in product approval, none of them have resulted in a similar level of enthusiasm. There are several reasons for this. Checkpoint inhibitors are conventional drug molecules in the sense that they are monoclonal antibodies, a class of drugs widely used in the past two decades. Also, their use fits well into routine oncology practice; nurses can administer them intravenously every 2-3 weeks. Also, in contrast to cancer vaccines for example, they give responses, meaning that tumors regularly shrink when the drug works, while some immunotherapy approaches exert their effect on survival, not tumor size. An advantage over “targeted therapy” is that a single molecular target is not required on cancer cells. Instead, checkpoint inhibitors “release handbrakes” on a body wide level and thus emergence of target-negative clones is less likely resulting in often a longer duration of efficacy. This body-wide effect also explains why these drugs frequently cause auto-immune adverse events. Finally, they are based on hard-core basic research, and the approach is sufficiently new not to seem like something that was already tried and did not work. Because of these reasons, mainstream oncology meetings have started to seem like immunotherapy meetings. Many of the most popular talks are on immunotherapy and checkpoint inhibitors hold the main stage therein.

With all this excitement, it can be forgotten that checkpoint inhibitors currently only work in a subgroup of patients. The frequency of responding patients might be among the highest in melanoma but even after careful patient selection only a third seem to respond to single agent checkpoint inhibitors while about half can respond to combinations of inhibitors, which unfortunately are much more toxic. In most other tumor types the frequency of responding patients appears to be lower than in melanoma and it is not yet known if similar long term survival effects will be seen.

Over the past couple of years it was discovered that checkpoint inhibitors only work in tumors where there is pre-existing antitumor immunity. Specifically, anti-tumor T cells need to be present. A simple T-cell staining might work as a useful biomarker, although more work is needed to understand how important the location and subclasses of T cells are. It probably makes a difference if the cells are intratumorally disseminated, at the invasive margin or just in the tumor periphery. There are many classes of T cells, some of which are suppressive. The difficulty in biomarker development is that representative fresh tissue is difficult to obtain and there might be big differences between different metastases and even within tumor masses.

The presence of anti-tumor T-cells appears to correlate with existence of neoantigens, proteins not encountered in normal cells. It is logical that foreign proteins resulting from de novo mutations would be more easily detected than self-antigens or overexpressed proteins. This may explain why melanoma, lung cancer and urological cancers seem to respond well to checkpoint inhibition. UV light in the former and smoking associated carcinogens in the latter two could explain the high frequency of neoantigens. Since any immune response will result in an immune suppressive counter-response (this is how the body protects itself against autoimmunity and normal tissue damage during immune cytotoxicity), the presence of tumor-reactive T cells and/or neoantigens correlates with mediators of immunosuppression, such as PD-L1. The currently most popular checkpoint inhibitors block the interaction between PD1 and PD-L1.

Unfortunately, when tumors lack neoantigens and the associated tumor infiltrating lymphocytes, checkpoint inhibitors don’t seem to work. In most cancer types the majority of tumors fall into this category. Can this situation be solved ? Certainly. There are powerful ways to induce T cells against the tumor. Some chemotherapeutics may be able to achieve this goal. Radiation can cause DNA damage resulting in neoantigens and subsequent T-cell activation. Some targeted therapies seem to result in T-cell infiltrates. Cancer vaccines may be able to induce anti-tumor T cells. However, possibly the most potent approach in this regard is the use of oncolytic viruses.

There are several reasons why oncolytic viruses are the perfect companion for checkpoint inhibitors. Virus replication lyses tumor cells releasing antigens (with different epitopes that are T-cell targets), whether they are intracellular or membrane bound. Viruses are the arch-enemy of the immune system, and actually one of two main reasons why we have cellular immunity in general (the other reason is bacteria). Nothing seems more dangerous to the immune system than viruses. Therefore, epitope recognition becomes more efficient when there are virus derived “danger signals” in the vicinity. The presence of virus can break tumor associated tolerance counteracting local immunosuppression. Tumors are heterogeneous, meaning that different antigens are present in different areas. The virus does not need to know about this; whichever epitopes are relevant are released as the virus penetrates into different areas of tumors. This happens spontaneously as daughter virions are released from exploding tumor cells. Some viruses including adenovirus are known to be able to travel through blood to metastases or reinfection of the same tumor.

Although viral epitopes are usually stronger than tumor epitopes, in fact they help in recognition of the weaker epitopes in a phenomenon known as epitope spreading. While oncolytic viruses per se are able to provoke anti-tumor immunity, they can be made more potent by arming them with transgenes. This field is still young but already some T-cell stimulating arming devices have been described, including interleukin-2 and tumor necrosis factor alpha.

In summary, while checkpoint inhibitors have provided much-needed excitement in the field of oncology, they only work in tumors with pre-existing T-cell immunity. Oncolytic viruses are the perfect tool for induction of such immunity, expanding the range of responding tumors. Emerging human data indicates that the combination is well tolerated as the virus doesn’t seem to add to the toxicity of checkpoint inhibitors and oncolytic immunotherapy in itself causes few side effects. Early efficacy result look very promising and in a few years we might have a combination approach which cures patients whose tumors are beyond current routine therapies.

Thursday, September 1, 2016

Syövän immunoterapian läpimurto


Syövän immunoterapian läpimurto

Immunoterapia on ollut lähes hyödyntämätön lähestymistapa syövän hoidossa. Viime vuosina on saatu niin selviä esimerkkejä sen toimivuudesta, että vuonna 2016 jokainen syöpää hoitava lääkäri uskoo valkosolujen kykyyn tappaa syöpäsoluja. Isoimmat edistysaskeleet ovat vielä edessäpäin, sillä toistaiseksi varsin pieni osa hoidetuista potilaista hyötyy. Hoidoista voi tulla myös haittoja, ja uusien lääkkeiden hinta uhkaa romahduttaa terveydenhuoltojärjestelmämme.

Pieni vähemmistö syöpää hoitavista lääkäreistä on 1800-luvun lopulta lähtien ajatellut että elimistön omia puolustusjärjestelmiä voitaisiin hyödyntää syövän hoidossa. William B. Coley on immunoterapian tunnetuin pioneeri, kirurgi, joka toiminnan miehenä myös ryhtyi pohdinnoista tekoihin ja alkoi hoitaa syöpäpotilaita immunologisin keinoin. Immunologian ymmärtämys oli 1890-luvulla varsin vajavaista, ja ainoa tiedossa oleva keino aktivoida immuunijärjestelmää oli bakteerit.

Coley tartutti erilaisia bakteereita syöpäpotilaisiin ja osalla kasvaimet pienenivätkin, muutama ilmeisesti jopa parani. Osa kuitenkin kuoli bakteeritulehduksiin. Lannistumatta Coley pyrki eristämään bakteereista sen osan joka antoi hyödyn, poistaen sen joka aiheutti haitan. ”Coleyn toksiini” vaikuttikin osaavissa käsissä lupaavalta mutta sen käyttö ei ollut yksinkertaista. Tarinan yksityiskohdat on kerrottu kirjassani (viite alla).

Kokeiluista lääkkeeksi

Coleyn kokeista meni 80 vuotta ennen kuin ensimmäinen immunoterapian alan lääke tuli rutiinikäyttöön. Kyseessä oli edelleen bakteeri, Bacillus Calmette Guerin, joka oli alun perin kehitetty tuberkuloosirokotteeksi, mutta siitä todettiin olevan tehoa myös esimerkiksi virtsarakon syövän hoitona. BCG on kuitenkin aika heikkotehoinen minkä vuoksi sen rutiinikäyttö ei ole laajentunut paikallisesta rakkosyövästä muihin kasvaimiin.

Ensimmäiset biolääketieteelliseen tutkimukseen perustuvat immunoterapialääkkeet saatiin käyttöön 2011, jolloin USA:ssa ja EU:ssa hyväksyttiin peräti kaksi eri valmistetta, sipuleucel-T  ja ipilimumabi. Edellä mainittu on soluterapian alan valmiste. Rokotteeksi se on melko kehittynyt mutta soluterapiaksi varsin alkeellinen, enemmän prototyyppi kuin hiottu tuote. Se oli kuitenkin erittäin turvallinen ja aika tehokaskin, mutta sen omistava lääkeyritys meni konkurssiin ennen kuin lääkkeestä tuli tarpeeksi kannattava.

Molekyylibiologian kontribuutio

Molekyylibiologia murtautui immunoterapiaan isolla tavalla ipilimumabin myötä. Lääke perustuu vuosikymmeniä kestäneeseen syvälliseen perustutkimukseen immuunireaktioiden säätelyn alalla. Tiettyjen ”käsijarrujen” estäminen antaa yllättävän hyvän tehon sellaisissa kasvaimissa, joissa oli jo aktiivisia valkosoluja. Vaikka vähemmistö potilaista hyötyy, ovat tämäntyyppiset lääkkeet innostaneet niin potilaita, lääkäreitä kuin lääketehtaitakin, sillä hyödyt ovat olleet pitkäkestoisia. On alettu puhumaan jopa parantumisista. Ipilimumabin lisäksi ryhmän lääkkeitä on hyväksytty melanooman hoitoon kaksi muutakin vuonna 2015, ja lisää on tulossa. Vuonna 2016 käyttöaiheet ovat laajentuneet jo keuhkosyöpään ja munuaissyöpään mutta tämä on vasta alkua.

Solusiirrot syövän hoidossa

Ehkä tehokkaimpia immunoterapian alan hoitoja ovat soluhoidot. Näistä klassisin, tuumoria infiltroivien lymfosyyttien (TIL) käyttö, on ollut rutiinia muutamissa maailman huippukeskuksissa parin vuosikymmenen ajan. Nämä hoidot eivät ole lääkkeitä, mikä on hidastanut niiden laajempaa käyttöön ottoa. Kun ei ole ollut markkinointitaitoista sponsoria, ei hoitomuoto ole pärjännyt kilpailussa perinteisiä lääkkeitä vastaan. Soluhoitojen kehittyneemmissä muodoissa soluja muokataan geeniterapian keinoin, jolloin voidaan teoriassa hoitaa melkein mitä tahansa kasvainta (CAR-T ja TCR hoidot). Nämä toimivat kuitenkin toistaiseksi vain tietyissä veren syövissä joissa hoidon teho voivat olla todella dramaattisia.

Ympyrä sulkeutuu

Coleyn avaama ympyrä sulkeutui 2015, kun ensimmäinen mikrobista rationaalisesti muokattu lääke hyväksyttiin syövän hoitoon. T-Vec on herpes-virus, jota on muutettu niin että se jakaantuu ainoastaan syöpäsoluissa ne tappaen, ja se on lisäksi aseistettu immuunijärjestelmää aktivoivalla molekyylillä. T-Vec on ensimmäinen onkolyyttisen immunoterapian alan valmiste, mutta ei viimeinen. Sytostaattien kehitys ponnahti käyntiin taistelukaasuista 2. maailmansodan aikana, mutta niitä kehitettiin sittemmin satoja erilaisia (tarina kerrottu kirjassani). Aivan samoin tullaan näkemään kymmeniä onkolyyttisiä viruksia syöpälääkkeinä.

Immunoterapia ei tule kokonaan korvaamaan muita hoitomuotoja. Jatkossakin tarvitaan niin kirurgiaa, sädehoitoa, hormonaalisia hoitoja kuin sytostaattejakin. Etäpesäkkeitä lähettäneet kasvaimet ovat vaikeita vastuksia joten kaikki keinot tarvitaan käyttöön. Immunoterapian alan valmisteet ovat kuitenkin enemmän kuin tervetulleita lisäyksiä arsenaaliin, sillä ne ovat usein hyvin siedettyjä, ja ne näyttävät pystyvän parantamaan osan potilaista joille ei ollut aiemmin tarjolla tehokasta hoitoa.

Akseli Hemminki

Syöpätautien erikoislääkäri, professori, tutkija, yrittäjä



Hemminki A: Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php

Sunday, May 15, 2016

Crossing the Valley of Death with Advanced Therapy




Crossing the Valley of Death with Advanced Therapy.

Is there hope for patients with advanced cancer?

Yes there is.

Yet, experimental treatments raise controversy. Although it seems obvious that new technologies are needed to supplement existing ones to help patients with currently incurable cancer, the Valley of Death, the gap between the laboratory and clinic, claims most projects. Unfortunately, crossing the Valley is not getting easier. Instead, it is more and more difficult every year to convert promising medical technologies into clinical trials. The one constant in biomedicine seems to be that regulation can only increase, leading to continuous increase in costs.

Experimental cancer therapy can mean many things, but usually it refers to a technology whose safety and efficacy has (not yet) been proven in rigorous clinical trials. Sometimes the situation can be that the drug has been used for some other patient population. Some drugs or treatment approaches never found a sponsor and thus there was no money for clinical trials, which cost millions. In fact, the current average cost of developing a new cancer drug has been calculated to be about 5 billion USD. The continuous increase in development costs is reflected in the price of drugs which have skyrocketed.

There are two basic approaches that can be employed in experimental therapy. When experimental therapy is administered according to a rigid protocol defined in advance the approach is called a clinical trial. There is always a chance of therapeutic benefit in clinical trials, because otherwise the trial would not be acceptable ethically. However, in fact the primary goal of a trial is to increase scientific information while patient benefit is a secondary goal. Clinical trials are the main mechanism by which clinical medicine improves and thus they are of critical importance for humankind including future patients and their close ones.

Experimental therapy can also be given in an individually tailored manner without a strict protocol, and in this scenario the only purpose is to try to help the patient. In fact, the aim of the intervention separates clinical trials from experimental treatment most clearly; is the primary goal to increase scientific knowledge or to help an individual?

Experimental therapy is based on science and it should be distinguished from “alternative therapy” which means therapy not based on science.

It can be easily be overlooked that most “routine” treatment is also experimental on the patient level. For example, if there is a “treatment A“, which is based on rigorous scientific evidence, it usually means that hundreds or thousands of patients were treated in clinical trials in comparison to “treatment B”. Perhaps A was effective in 60% and B in 45%. Thus A became the “standard therapy” used for all patients, even though 40% did not benefit from it, and in fact some patients who received A without effect might have benefited from B.

In the case of metastatic cancer, the most depressing aspect of routine therapy is not the fact that it may have low efficacy, or that it can cause severe side effects. Instead, the worst part is that it is well known what it can do at its best. With several exceptions, including many blood cancers, a proportion of pediatric cancers and certain rare adult solid tumors, cancer which has spread beyond local areas cannot be cured with routine treatments. This news usually comes as a shock to patients and their relatives.

Is there any hope?

Yes!

Many new types of treatment are entering clinical practice. As described in my book “Crossing the Valley of Death with Advanced Therapy”, cancer immunotherapy is one of the most promising. After more than 100 years of development many immunotherapeutics have entered late stage clinical testing and a few have already entered routine use. In contrast to most other classes of cancer drugs, immunotherapy appears to have curative potential even in the setting of metastatic cancer. However, currently only a minority of patients benefit and thus much work remains.

Unfortunately, the obstacles in the path of implementing scientific discovery for the benefit of patients continue getting more and more difficult. Nowhere is this more evident than in the story of the Advanced Therapy Access program. Utilizing the EU Advanced Therapy directive, and its “Hospital Exemption”, 290 patients with incurable cancer were treated with oncolytic adenoviruses, a potent form of immunotherapy. Although the treatment program can be considered a clinical success, a new department head of Finnish regulatory agency FIMEA asked the police to investigate if the individualized treatment program was in fact not a clinical trial done without a trial permit.  The book tells the story and also reviews the history of oncology, immunotherapy, gene therapy and oncolytic viruses.

Akseli Hemminki, MD, PhD
professor of oncology, scientist, enterpreneurer

Crossing the Valley of Death with Advanced Therapy. Published by Nomerta, Turku, Finland, 2015. Available at http://www.nomerta.net and several e-book stores globally